Progress in Mind
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Widrigkeiten im frühen Kindesalter: Von der Vulnerabilität zum Ansprechen auf Behandlungen
Exposition gegenüber Stress, insbesondere im frühen Kindesalter, ist ein Risikofaktor für eine Reihe von psychiatrischen Erkrankungen im Erwachsenenalter, darunter Schizophrenie und Depression. In dieser Plenarsession des ECNP 2021 präsentierte Annamaria Cattaneo (Universität Mailand, Italien) aktuelle Überlegungen zu den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, die von Widrigkeiten im frühen Kindesalter beeinflusst werden, und wie dies zu einem vulnerablen Phänotyp führen kann. Die Entdeckung neuartiger Vulnerabilitätsgene und klinischer Biomarker eröffnet die Möglichkeit, die am stärksten gefährdeten Personen zu identifizieren und geeignete Interventionen zu entwickeln und auf sie abzustimmen.
Stress im frühen Kindesalter kann lebenslange Auswirkungen haben
Zu den negativen Erfahrungen in der Kindheit zählen die Exposition gegenüber psychischen Erkrankungen der Mutter, Missbrauch und Naturkatastrophen. Ein wichtiger Aspekt ist, dass nicht alle exponierten Personen später im Leben eine psychische Erkrankung entwickeln. Dies hängt vom Zeitpunkt, der Dauer und der Schwere des nachteilig wirkenden Ereignisses sowie von der genetischen Vulnerabilität und anderen Umwelt- und Lebensstilfaktoren ab.
Die Belastung durch Stress im frühen Kindesalter kann lebenslange Auswirkungen haben und die anfälligsten Phasen sind die vorgeburtliche Zeit und die Kindheit
Die am stärksten gefährdeten Phasen sind die vorgeburtliche Zeit und die Kindheit. Ereignisse und Expositionen während dieser Zeitfenster scheinen die tiefgreifendsten Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung zu haben und das Individuum zu der Person zu machen, die es als Erwachsener sein wird. Die Neugeborenenphase wird normalerweise mit Fotos eines lächelnden Babys und einer glücklichen Mutter in Verbindung gebracht, aber dies gilt nicht für jene Frauen, die an einer Wochenbettdepression leiden. Dies hat Auswirkungen auf die Beziehung zwischen Mutter und Baby und auch auf die emotionale Entwicklung des Kindes.
Auswirkungen der mütterlichen pränatalen Depression auf das Kind
Neuroimaging-Studien zeigen Veränderungen in der Gehirnentwicklung des Kindes, wenn der Fötus einer mütterlichen Depression ausgesetzt war.
Mütterliche Depressionen während der Schwangerschaft können im Hinblick auf biologische Veränderungen, die die Umgebung des Fötus und damit die neurologische Entwicklung und Vulnerabilität der Nachkommen beeinflussen, noch wichtiger sein. Neuroimaging-Studien mit struktureller und funktioneller MRT zeigen Veränderungen in der Gehirnentwicklung des Kindes, einschließlich kortikaler Ausdünnung1 und verstärkter Amygdala-Reaktionen auf negative emotionale Gesichtsausdrücke2, wenn der Fötus einer mütterlichen Depression ausgesetzt war. Eine Metaanalyse der mütterlichen pränatalen Depression und Angstzustände in Bezug auf die sozioemotionale Entwicklung von Kindern bis zum 18. Lebensjahr3 zeigte mit einem Odds Ratio-Wert von 1,79 negative Auswirkungen auf das Kind, einschließlich Verhaltensstörungen.
Rolle der Entzündung und der Stressreaktion
Schwangere mit depressiven Symptomen oder mit hohem Depressionsrisiko zeigen Veränderungen in biologischen Prozessen im Zusammenhang mit Entzündungen und der Stressreaktion
Dr. Cattaneo präsentierte unveröffentlichte Arbeiten, die zeigten, dass schwangere Frauen mit depressiven Symptomen oder mit hohem Depressionsrisiko (frühere Depressionen oder Kindheitstraumata) Veränderungen in biologischen Prozessen im Zusammenhang mit Entzündungen und der Stressreaktion aufweisen. Eine Reihe von Zytokinen aus dem mütterlichen Serum in der 25. Schwangerschaftswoche zeigte Veränderungen sowohl bei Frauen mit Depressionen als auch bei Frauen mit hohem Depressionsrisiko im Vergleich zur Kontrollgruppe. Transkriptomische Analysen identifizierten eine Liste von Kandidatengenen, die bei depressiven und/oder Hochrisiko-Frauen im Vergleich zu Kontrollen signifikant moduliert wurden und die an Signalwegen im Zusammenhang mit Depressionen beteiligt sind. Die Veränderungen sind nicht auf die Mütter beschränkt. Die Nachkommen von Frauen mit Depressionen und solchen mit hohem Depressionsrisiko zeigten nach 6 Tagen eine Verringerung bei Messgrößen wie soziale Interaktion und motorische Fähigkeiten im Neonatal Behavioral Assessment Scale Test.
Potenzielle Mechanismen und Biomarker
Dr. Cattaneo sprach auch darüber, wie Ergebnisse aus klinischen Kohorten in präklinischen Modellen verwendet werden, um potenzielle Mechanismen und Biomarker zu identifizieren. Das Modell des pränatalen Stresses (PNS) bei Nagetieren hat die Rolle von stress- und entzündungsbezogenen Prozessen als Mechanismen unterstützt, die früh im Leben von Stress beeinflusst werden und der Entwicklung eines anfälligen Phänotyps im späteren Leben zugrunde liegen. Dies kann über die Aktivierung epigenetischer Mechanismen wie der Methylierung erfolgen4. Die Mikro-RNA miR30a wurde als potenzieller Biomarker für mit Traumata im Kindesalter assoziierte Depressionen identifiziert5. Auch die Modulation der neuronalen Plastizität kann eine Rolle spielen6. Im Gehirn von erwachsenen PNS-Ratten wurden reduzierte BDNF-Spiegel (Brain Derived Neurotrophic Factor) festgestellt7 und niedrige Plasma-BDNF-Spiegel und Vernachlässigung im Kindesalter stehen in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des verbalen Gedächtnisses bei Depressionen8.
Fox01, ein neues Gen, wird als Biomarker untersucht, um vulnerable Personen zu kartieren und die Wirksamkeit der Behandlung nachzuverfolgen
Ein arten- und gewebeübergreifender Ansatz hat die Identifizierung neuer Signalwege und Vulnerabilitätsgene für Gen-X-Umgebungsinteraktionsstudien bei Depressionen ermöglicht. Fox01 ist ein solches neues Gen9. Es wurde nun als Biomarker untersucht, um vulnerable Personen zu kartieren und die Wirksamkeit der Behandlung nachzuverfolgen. In den Studien Atlanta Grady Trauma und Helsinki Birth Cohort hatte die genetische Variabilität von Fox01 Einfluss auf die Auswirkungen von Kindheitstraumata/emotionalem Stress auf die Entwicklung depressiver Symptome bei Erwachsenen10. Dr. Cattaneo zeigte auch (anhand unveröffentlichter Daten), dass die Fox01-mRNA-Spiegel mit dem Ansprechen auf die Behandlung nach einer metakognitiven interpersonellen Therapie bei Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung und einem Kindheitstrauma in der Vorgeschichte korrelieren.
Referenzen
- Sandman CA, et al. Fetal exposure to maternal depressive symptoms is associated with cortical thickness in late childhood. Biol Psychiatry 2015;77(4):324-34.
- Qiu A, et al. Prenatal maternal depression alters amygdala functional connectivity in 6-month-old infants. Transl Psychiatry 2015;5(2):e508.
- Madigan S, et al. A meta-analysis of maternal prenatal depression and anxiety on child socioemotional development. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2018;57(9):645-57.
- Jiang S, et al. Epigenetic Modifications in Stress Response Genes Associated With Childhood Trauma. Front Psychiatry 2019;10:808.
- Cattaneo A, et al. Long-term effects of stress early in life on microRNA-30a and its network: Preventive effects of lurasidone and potential implications for depression vulnerability. Neurobiol Stress 2020;13:100271.
- Cattaneo A, et al. Inflammation and neuronal plasticity: a link between childhood trauma and depression pathogenesis. Front Cell Neurosci 2015;9:40.
- Luoni A, et al. Delayed BDNF alterations in the prefrontal cortex of rats exposed to prenatal stress: preventive effect of lurasidone treatment during adolescence. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(6):986-95.
- Grassi-Oliveira R, et al. Low plasma brain-derived neurotrophic factor and childhood physical neglect are associated with verbal memory impairment in major depression--a preliminary report. Biol Psychiatry 2008;64(4):281-5.
- Cattaneo A, et al. FoxO1, A2M, and TGF-β1: three novel genes predicting depression in gene X environment interactions are identified using cross-species and cross-tissues transcriptomic and miRNomic analyses. Mol Psychiatry 2018;23(11):2192-208.
Cattaneo A. Identification of a long lasting stress signatures associated with enhanced vulnerability for depression by using ‘omics and cross species approaches. Eur Psychiatry 2017 ; 41 (S1):S29.